间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。然而，几乎所有晚期 ALK 阳性肺癌患者最终都会因为靶内/靶外耐药出现疾病复发[1]。靶内耐药肿瘤细胞仍依赖 ALK 信号通路，靶外耐药肿瘤细胞则通过激活 ALK 非依赖性通路维持增殖与存活[2]。近年来，随着 ALK 靶点耐药机制研究的深入，新一代 ALK-TKI 的研发如火如荼，但克服 ALK 非依赖性耐药机制仍是重大临床挑战。
间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增或突变是 ALK 非依赖性耐药的常见机制之一。近期，陕西省人民医院白俊教授团队在《Anticancer Drugs》杂志发表病例报告，一例 ALK-TKI 多线治疗耐药后出现 MET 扩增的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，选择恩沙替尼作为五线治疗并获得 23 个月无进展生存期（PFS）[3]。
▌辅助检查：
2017 年 11 月 17 日胸部 CT 显示右肺上叶胸膜下结节伴局部钙化，呈轻度强化，建议 CT 引导下穿刺活检（图 1）。
图 1. 2017 年 11 月 17 日胸部 CT 检查结果
行软式胸腔镜检查，于右后下胸壁及膈面见结节，术后病理示：于送检的右胸内组织中见腺癌组织；免疫组化检测结果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、MC（局灶+）、CB（-），Ki67增殖指数约为 20%，结合免疫组化结果考虑为肺来源（图 2）。
图 2. 右胸腺癌组织镜下病理
基因检测结果提示 ALK 融合阳性。
▌疾病诊断：肺腺癌（cTxNxM1 IV期），ALK融合阳性。
▌治疗经过：
? 一线治疗：
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，2017 年 12 月 21 日至 2019 年 7 月 30 日期间给予患者口服克唑替尼 250mg 每日两次（BID）治疗。治疗期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前相仿，考虑疾病稳定（SD；图 3a）。
? 二线治疗：
2019年 7 月 30 日复查胸部 CT 提示右肺上叶结节较前进展（PD；图 3b）。ASCEND-5 研究结果显示，塞瑞替尼治疗多线经治患者的总体人群中位 PFS 为 5.4 个月，亚洲人群达 9.8 个月。基于此研究，2019 年 7 月 31 日至 2020 年 4 月 16 日期间给予该患者口服塞瑞替尼 750mg 每日一次（QD）治疗。期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前未见明显变化，考虑 SD（图 3c）。
图 3. 克唑替尼一线治疗期间（a）、一线治疗进展后（b）、塞瑞替尼二线治疗期间（c）胸部 CT 检查结果
?三线治疗：
2020年 4 月16 日胸部 CT 显示右肺上叶结节再次进展（图 4d）。ALUR 研究证实阿来替尼二线治疗的中位 PFS 为 10.9 个月，中位总生存期（OS）达 27.8 个月。基于 ALUR 研究，2020 年 4 月 17 日至 7 月 2 日期间给予该患者口服阿来替尼 600mg BID 治疗。
? 四线治疗：
2020年 7 月 2 日复查胸部 CT 提示右侧胸腔积液较前明显增多（图 4e），考虑 PD。行右侧胸腔置管引流术，抽取胸水送检基因检测，结果显示 MET 扩增（扩增频率 4.6%），原 ALK 融合消失。鉴于 AcSé 试验结果显示，克唑替尼对 MET 扩增具有明确抑制作用且临床疗效确切，遂于 2020 年 7 月 3 日至 11 月 27 日期间给予该患者口服克唑替尼 250mg BID治疗。治疗期间多次随访胸部 CT（至 2020 年 8 月 26 日）均提示病灶较前变化不明显（图 4f）。
图 4. 塞瑞替尼二线治疗进展后（d）、阿来替尼三线治疗进展后（e）、克唑替尼四线治疗期间（f）胸部 CT 检查结果
?五线治疗：
2020年11月27日复查显示再次 PD（图 5g）。患者拒绝系统化疗，且当时针对 MET 扩增的靶向药物尚未应用于临床，通过文献回顾发现恩沙替尼在 MET 靶点的半数抑制浓度（IC50）值优于克唑替尼[4]。遂于 2020 年 11 月 28 日至 2022 年 11 月 18 日期间给予该患者口服恩沙替尼 225mg QD 作为后线治疗。用药期间多次复查均为 SD。2021 年 8 月 16 日 （图 5h）与 2022 年 11 月 18 日（图 5i）胸部 CT 均提示病灶较前未见明显变化，PFS 超过 23 个月。
图 5. 克唑替尼四线治疗进展后（g）、恩沙替尼五线治疗期间（h、i）胸部 CT 检查结果
图 6. 该患者的治疗过程
病例总结：
肺癌中低水平 MET 扩增约 50% 伴随其他驱动基因异常，而高水平扩增往往为独立事件。原发性 MET 扩增在肺腺癌中的发生率为 1%～5%；继发性 MET 扩增则常见于 EGFR 突变患者经 EGFR-TKI 长期治疗后[5-7]。近年来陆续有报道二代或三代 ALK-TKI 治疗后复发的患者 MET 扩增的发生率在升高。一项研究[8]对 86 例 ALK 阳性肺癌患者的活检标本进行检测，发现 11 例（13%）存在 MET 扩增，且均为二代或三代 ALK-TKI 治疗后复发的患者。2025 年 ASCO 一项真实世界回顾性分析 ALK 高选择性二代或三代 TKIs 耐药情况，晚期一线使用二代 TKIs（以阿来替尼为主）导致 MET 扩增比例为 16.9%，洛拉替尼为 13.5%[9]。在一项阿来替尼耐药机制的研究中，发现在接受一线阿来替尼治疗的患者中，治疗后 6 个月内 MET 和 NF2 等非 ALK 依赖性变异更高频，且与 ALK 基因突变相互独立。其中，21% 的患者发生 MET 基因的扩增和功能突变。在一线阿来替尼用药后，6 个月内发生 MET 扩增或 MET 激酶结构域突变（激酶结构域复制或点突变）患者，累积疾病进展率为 45.5%，中位 PFS 为 7.2 个月[10]。
MET 扩增及突变已被确认为 NSCLC 的重要治疗靶点[11-15]。目前除克唑替尼外，针对 MET 扩增已开发出多种靶向药物。恩沙替尼作为一款多靶点抑制剂，对 ALK、MET、ROS1 和 AXL 均具有抑制作用，其中针对 MET 靶点的 IC50 值（1.8 nmol/L）优于克唑替尼（4 nmol/L）[4]；从机制上看，恩沙替尼可通过结合激酶结构域抑制 MET 磷酸化激活，且由于 ALK 与 MET 同属受体酪氨酸激酶，二者共享部分下游信号通路（如 PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-RAF-MEK 通路）。有研究结果显示，恩沙替尼用于晚期 METex14 突变 mPFS 达 6.0 个月，疗效确定性。证实恩沙替尼具有 MET 突变靶点疗效。在本病例中，ALK 重排阳性经治疗后出现 MET 扩增耐药，恩沙替尼在 5 线治疗实现 ALK /MET 双靶点的抑制，治疗时长远超预期。该病例分析提示，ALK 融合阳性 NSCLC 的治疗与 EGFR 呈现出不同的特征，靶向治疗进展后可采用精准检测指导后续治疗；恩沙替尼作为多靶点抑制剂，晚期一线使用是否可抑制潜在脱靶（MET 扩增等）耐药实现更长 PFS？值得进一步探索。
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参考文献
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